כמה שבועות לאחר פיגועי ה-11 בספטמבר 2001, הפך מזר-א-שריף לאחת היעדים הצבאיים החשובים ביותר של ארה"ב באפגניסטן. הגנרל טומי פרנקס, מפקד המבצע האמריקאי, כינה את העיר "גשר יבשתי" להובלת חיילים, ציוד וסיוע הומניטרי בגלל קרבתה לגבול אוזבקי.
לאחר שארצות הברית פתחה בהתקפות על עמדות הטליבאן ב-7 באוקטובר, כוחות הברית הצפונית, בסיוע אווירי וכוחות מיוחדים של ארה"ב, החלו להתקדם לעבר מזר-א-שריף. ב-9 בנובמבר 2001 קרסו קווי ההגנה של הטליבאן וכוחותיהם של עבדול ראשיד דוסטום ועטא מוחמד נור השתלטו על העיר.
למרות ההתנגדות המתמשכת של מאות לוחמי הטליבאן וכוחות זרים במקומות כמו בית ספר סולטן ראזיה, תקיפות אוויריות אמריקאיות ופעולות קרקעיות של הקואליציה הצפונית מחצו לבסוף את התנגדותם.
שחרורו של מזר-א-שריף מידי הטליבאן, בנוסף לחשיבותו הצבאית והלוגיסטית, היווה מכה פוליטית לטליבאן ופתחה את הדרך לכוחות האופוזיציה להתקדם לעבר קאבול. יממה לאחר נפילת העיר שוב נשמעה מוזיקה במרחב הציבורי, נשים חזרו לרחובות, ותושבי העיר חוו סימנים של חזרה לחיים רגילים.