چند هفته پس از حملات 11 سپتامبر 2001، مزارشریف به یکی از مهمترین اهداف نظامی ایالات متحده در افغانستان تبدیل شد. ژنرال تامی فرانک، فرمانده عملیات آمریکایی، این شهر را به دلیل نزدیکی به مرز ازبکستان، «پل زمینی» برای انتقال نیرو، تجهیزات و کمک‌های بشردوستانه نامید.
پس از آغاز حملات ایالات متحده بر مواضع طالبان در 7 اکتبر، نیروهای ائتلاف شمالی با پشتیبانی هوایی و نیروهای ویژه ایالات متحده به سمت مزار شریف پیشروی کردند. در 9 نوامبر 2001، خطوط دفاعی طالبان سقوط کرد و نیروهای عبدالرشید دوستم و عطا محمد نور کنترل شهر را به دست گرفتند.
با وجود مقاومت مداوم صدها جنگجوی طالبان و نیروهای خارجی در مکان هایی مانند مدرسه سلطان راضیه، حملات هوایی و عملیات زمینی ایالات متحده توسط ائتلاف شمالی سرانجام مقاومت آنها را در هم شکست.
رهایی مزارشریف از دست طالبان، علاوه بر اهمیت نظامی و لجستیکی، یک ضربه سیاسی برای طالبان بود و راه را برای پیشروی نیروهای مخالف به سمت کابل باز کرد. یک روز پس از سقوط شهر، موسیقی دوباره در فضای عمومی به گوش رسید، زنان به خیابان ها بازگشتند و ساکنان شهر نشانه هایی از بازگشت به زندگی عادی را تجربه کردند.